Il palazzo si trova di fronte all’università, a poca distanza da Piazza del Campo. Noto come Palazzo delle Papesse, ha stile rinascimentale di gusto florentino. Venne eretto per volere di Giacomo e Andrea Piccolomini Todeschini, nipoti di Papa Pio II. Il progetto dell’edificio è di Bernardo Rossellino e la direzione dei lavori di Pier Paolo del Porrina.


La facciata in pietra è strutturata su tre piani, dove spiccano due stemmi della famiglia Piccolomini. Al pianterreno è in pietra a bugnato, mentre la parte superiore presenta bifore e finestre a croce guelfa.
Con l’estinzione della famiglia nel XVII secolo, il palazzo venne affittato al Collegio Tolomei fino all’inizio del XIX secolo. Nel 1824 venne concesso in uso allo Scrittoio delle Regie Fabbriche, diventando sede di vari uffici governativi. Nel 1884 fu comprato dalla Banca d’Italia e sottoposto a diverse modifiche.
Dopo un nuovo restauro nel 1998, il palazzo è stato riaperto al pubblico con la nuova funzione di Centro per l’Arte Contemporanea.